بیماری PSC

مقدمه:

بیماری PSC یک بیماری التهابی ـ فیبروزه‌ ی مزمن مجاری صفراوی داخل‌کبدی و خارج‌کبدی است که منجر به تنگی‌های چندکانونی و در نهایت کلستاز، سیروز صفراوی و نارسایی کبد می‌شود.
این بیماری اغلب با بیماری‌های التهابی روده، به‌خصوص کولیت اولسراتیو، همراه است و ریسک کلانژیوکارسینوم و سرطان کولورکتال را افزایش می‌دهد.

تقسیم‌بندی:

تقسیم‌بندی متداول PSC بیشتر بر اساس درگیری آناتومیک و فرم‌های مرتبط است:

کلاسیک (large-duct PSC):
درگیری مجاری صفراوی بزرگ داخل‌کبدی و/یا خارج‌کبدی
یافته‌های تیپیک در MRCP/ERCP: تنگی‌های سگمنتال، نواحی مهره‌مهره‌ای (beading)

با مجاری کوچک (small-duct PSC):
آنژیوگرافی صفراوی (MRCP/ERCP) نرمال است
تشخیص با بیوپسی کبد و الگوی فیبروز پری‌داکتیولار (onion-skin)
پیش‌آگهی نسبتاً بهتر، اما ممکن است در طول زمان به فرم کلاسیک تبدیل شود

اورلپ PSC/Autoimmune hepatitis:
هم‌زمان ویژگی‌های سرولوژیک و بافت‌شناختی هپاتیت خودایمن (AIH) و PSC را دارد
در درمان، نقش ایمونوسوپرسیوها پررنگ‌تر است

کلانژیت اسکلروزان مرتبط با IgG4 (IgG4-related sclerosing cholangitis):
در واقع یک بیماری مجزا در طیف بیماری‌های مرتبط با IgG4 است
معمولاً با پانکراتیت خودایمن همراه است؛ پاسخ خوب به کورتیکواستروئید دارد
باید از PSC کلاسیک افتراق داده شود، چون سیر و درمانش متفاوت است

اتیولوژی‌های شایع و ریسک فاکتورها:

علت دقیق PSC ناشناخته است، اما شواهد قوی به نفع ترکیبی از عوامل ژنتیک، ایمنی و محیطی است:

ژنتیک و HLA:
همراهی با HLA-B8، HLA-DRB1 و سایر آلل‌ها؛ خطر در بستگان درجه اول بالاتر است.

بیماری التهابی روده (IBD، بخصوص UC):
حدود ۶۰–۸۰٪ بیماران PSC نوعی IBD دارند، غالباً کولیت اولسراتیو با درگیری پان‌کولون و کولیت سایلنت.

جنس، سن و نژاد:
بیشتر در مردان (حدود ۷۰٪)، سن تشخیص معمولاً ۳۰–۴۵ سال، شایع‌تر در اروپای شمالی و آمریکای شمالی.

عوامل محیطی و میکروبیوتا:
فرضیه‌ی “gut–liver axis”: افزایش نفوذپذیری روده، عبور اندوتوکسین‌ها و فعال‌شدن پاسخ ایمنی در مجاری صفراوی.

سایر ریسک فاکتورها:
سابقه خانوادگی PSC یا IBD
برخی داروها و عفونت‌ها به‌عنوان ترگر احتمالی مطرح شده‌اند، ولی علت قطعی ثابت نشده است.

اپیدمیولوژی:

به طور کلی PSC بیماری نادری است؛ بروز آن حدود ۰٫۵ تا ۱٫ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر-سال و شیوع ۴ تا ۱۶ مورد در هر ۱۰۰۰۰۰ نفر در جمعیت‌های اروپای شمالی و آمریکای شمالی گزارش شده است.
مردان ۲–۳ برابر شایع‌تر از زنان مبتلا می‌شوند.
در بیماران IBD، به‌ویژه UC، شیوع PSC به‌مراتب بالاتر از جمعیت عمومی است (به‌طور کلی ۵–۸٪ در UC).

در ایران:
مطالعات ایرانی محدود اما رو به افزایش‌اند:
در یک مطالعه ایرانی روی بیماران UC و کرون، PSC در ۵٫۴٪ بیماران UC و ۱٫۶٪ بیماران کرون دیده شد.
یک متاآنالیز ایرانی نشان داده که حدود ۸٪ از بیماران بزرگسال مبتلا به IBD در ایران PSC دارند و این همراهی در مردان بیشتر است.
با توجه به افزایش بروز IBD در ایران، انتظار می‌رود موارد PSC نیز در سال‌های آینده افزایش یابد.

علائم بالینی:

طیف تظاهر بالینی PSC از کاملاً بدون علامت تا نارسایی کبد متغیر است:
بدون علامت: در بسیاری از بیماران، بیماری با افزایش تصادفی آلکالن‌فسفاتاز کشف می‌شود.
علائم عمومی: خستگی، بی‌حالی، کاهش تحمل فعالیت
علائم کلستاز: خارش (pruritus)، زردی پیشرونده، ادرار تیره و مدفوع بی‌رنگ یا کم‌رنگ
درد و ناراحتی شکمی: درد مبهم RUQ، احساس پری
اپیزودهای کلانژیت حاد: تب، لرز، درد RUQ، بدتر شدن زردی (triad شارکو)، نیازمند ارزیابی اورژانسی
عوارض دیررس: سیروز و علائم پورتال هایپرتنشن (اسپلنومگالی، آسیت، واریس مری)
افزایش ریسک کلانژیوکارسینوم (حدود ۱۰–۲۰٪ طی عمر؛ سالانه ~۱٫۵٪ پس از تشخیص): در صورت همراهی با IBD، افزایش ریسک سرطان کولورکتال حتی بالاتر از IBD تنها.

شرح حال و معاینه:

شرح حال:

علائم کلستاز: مدت و سیر خارش، زردی، تغییر رنگ مدفوع و ادرار
علائم IBD: اسهال مزمن، خون در مدفوع، درد شکم، کاهش وزن، سابقه کولیت
اپیزودهای عفونت مجاری صفراوی: تب‌های راجعه، لرز، درد RUQ، بستری‌های قبلی
داروها، سموم و سابقه خانوادگی: داروهای هپاتوتوکسیک، مکمل‌ها، بیماری کبدی یا IBD در خانواده
علائم بیماری‌های خودایمن دیگر: آرتریت، پسوریازیس، تیروئیدیت، بیماری‌های روماتولوژیک
سابقه جراحی یا سنگ مجاری صفراوی: جهت افتراق PSC از تنگی‌های ثانویه

معاینه‌ی فیزیکی:
ایکتر، خراش‌های پوستی ناشی از خارش
هپاتومگالی، گاهی اسپلنومگالی
نشانه‌های سیروز: تلانژکتازی، اریتم کف دست، آستریکسیس، آسیت، ادم محیطی
علائم روده‌ای و خارج‌روده‌ای در IBD
حساسیت شکمی، علائم آرتروپاتی محیطی، اریتم نودوزوم یا پیودرما گانگرنوزوم

تشخیص:

تشخیص PSC بر پایهٔ یافته‌های آزمایشگاهی، تصویربرداری مجاری صفراوی و کنار گذاشتن علل ثانویهٔ تنگی مجاری انجام می‌شود. در آزمایش‌ها معمولاً ALP و GGT بالا هستند.

معیار اصلی تشخیصی MRCP است که الگوی مشخص تنگی‌های متعدد، نامنظم و نواحی شبیه “beading” در مجاری صفراوی داخل‌کبدی و خارج‌کبدی را نشان می‌دهد.

بیوپسی کبد فقط در مواردی لازم است که MRCP طبیعی باشد و شک به small-duct PSC یا بیماری دیگری وجود داشته باشد.

همچنین سنجش IgG4 برای افتراق از بیماری‌های مرتبط با IgG4 و بررسی بیمار از نظر IBD بخش مهمی از تشخیص است.

پیشگیری:

پیشگیری اولیه:

پیشگیری اولیه قطعی برای PSC شناخته نشده است.

با توجه به اتیولوژی چندعاملی و ناشناخته بودن ترگر دقیق، راهکار مشخصی برای جلوگیری از بروز PSC وجود ندارد.

اما چند نکتهٔ عملی مطرح می‌شود:

کنترل خوب IBD: اگرچه ثابت نشده که کنترل روده‌ای از بروز PSC جلوگیری کند، اما التهاب پایدار روده‌ای احتمالاً در محور روده–کبد نقش دارد.

اجتناب از هپاتوتوکسین‌ها: پرهیز از الکل، داروهای هپاتوتوکسیک غیرضروری و مکمل‌های ناشناخته.

پرهیز از OCP طولانی‌مدت در برخی بیماران IBD: برخی داده‌های ایرانی مصرف طولانی OCP را در IBD با PSC مرتبط دانسته‌اند

پیشگیری ثانویه (عوارض):

در عمل، بخش مهم پیشگیری در PSC، پیشگیری از عوارض است:

غربالگری سرطان کولورکتال در بیماران PSC + IBD: کولونوسکوپی از زمان تشخیص PSC شروع می‌شود و معمولاً سالانه تکرار می‌گردد.

مانیتورینگ کلانژیوکارسینوم و بدخیمی‌های مجاری صفراوی: تصویربرداری دوره‌ای (مثلاً MRCP/US) و اندازه‌گیری CA 19-9 در بیماران با ریسک بالاتر

پیشگیری از استئوپروز: ویتامین D، کلسیم و DEXA در بیماران کلستاتیک مزمن.

درمان:

درمان PSC چالش‌برانگیز است، زیرا درمان دارویی قطعی که پیشرفت بیماری را متوقف کند هنوز در دسترس نیست. مدیریت بر اساس رفرنس های معتبر شامل موارد زیر است:

درمان حمایتی و علامتی: کنترل خارش (کلستیرامین، ریفامپین، نالتروکسان و سرترالین)، اصلاح کمبود ویتامین‌های محلول در چربی (A, D, E, K)، مدیریت استئوپروز (کلسیم، ویتامین D، بیس‌فسفونات‌ها)

اورسودئوکسی‌کولیک اسید (UDCA): در بسیاری از مراکز، UDCA دوز متوسط برای بهبود بیوشیمی کبدی استفاده می‌شود، اما باید با آگاهی از عدم قطعیت در سود طولانی‌مدت باشد.

مداخله‌ی اندوسکوپیک: در وجود dominant stricture (تنگی بارز مجرای اصلی) همراه با زردی، خارش شدید یا اپیزودهای کلانژیت: ERCP با دیلاتاسیون بالونی و استنت‌گذاری کوتاه‌مدت توصیه می‌شود.

درمان‌های ایمونوسوپرسیو: در PSC خالص، نقش محدود دارند و معمولاً پاسخ واضحی دیده نمی‌شود. در PSC-AIH overlap یا درگیری IgG4، کورتیکواستروئید و سایر داروهای ایمونوسوپرسیو نقش مهم‌تری دارند.

پیوند کبد: تنها درمان قطعی برای PSC مرحله‌ی پیشرفته و سیروز دکمپنزه.

درمان‌های در حال تحقیق: داروهایی مانند nor-UDCA، آگونیست‌های FXR (مثل obeticholic acid)، آنتی‌فیبروتیک‌ها، تعدیل‌کننده‌های میکروبیوتا و درمان‌های بیولوژیک ضدالتهابی در کارآزمایی‌های بالینی هستند، اما هنوز وارد روتین نشده‌اند.

درمان عفونت مجاری صفراوی